Het westelijkst gelegen bewoonde eiland van de Florida Keys is Key West met daarop gelegen de gelijknamige stad. Key West is één van de oudste steden van Florida en werd al voor de komst van de eerste Europeaan (de Spanjaard Juan Ponce de León) in 1521 bewoond. De Spaanse bezetters van Florida gaven de plaats de naam Cayo Hueso, wat later veranderd is in de Engelse vertaling Key West.
Vanwege de strategische ligging groeide Key West snel uit tot de grootste en belangrijkste stad van Florida. Al aan het einde van de 19e eeuw had Key West bijna twintigduizend inwoners, een aantal dat hedendaags met enkele duizenden inwoners meer slechts beperkt hoger ligt dan toen. De status van rijkste en belangrijkste stad van Florida is men in de loop van de twintigste eeuw kwijtgeraakt aan steden zoals Miami, Orlando en Jacksonville.
Hoewel door het embargo tegen Cuba, de beperkte mogelijkheden vanwege de afmetingen van het eiland en de enorme groei van andere steden Key West een stuk status heeft verloren, blijft het een aparte plaats innemen in de staat Florida.
Allereerst is het de plek die het dichtste bij Cuba ligt. Op dit moment betekent dit dat mede daardoor Key West een belangrijke militaire knooppunt is. Van hieruit kan men snel het Caribisch gebied in als het nodig mocht zijn en uiteraard is de ligging op slechts 90 mijl van Cuba ideaal om dit buurland in de gaten te houden.